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吉利德的“神藥”瑞德西韋(remdesivir,GS-5734)

閱讀次數:284  發布時間:2020-09-15

正月初八,大洋彼岸傳來消息,美國首例新冠病毒確診病例康復。起作用的關鍵藥物是吉利德公司的廣譜抗病毒藥物瑞德西韋(remdesivir,GS-5734),效果好得出乎意料。在病人住院的前六天,醫院采用了通常的肺炎治療方法,退燒藥、生理鹽水、抗生素和吸氧,但是病情不斷惡化。病人住院治療后的第七天,醫生試用了尚處于臨床研究階段的藥物remdesivir,靜脈注射給藥,同時停用了萬古霉素和頭孢吡肟 。僅僅一天功夫,病人的病情有了立竿見影的好轉。病人體溫從39.4度下降到了37.3度,不再需要吸氧,氧飽和度恢復到了94%-96%。在接下來的幾天中,病情持續好轉,沒有觀察到相關副作用。


這個瑞德西韋(remdesivir)是何方神圣,吉利德為什么這么巧就準備好了這樣的藥物?其實吉利德為這個藥物申報的臨床研究是治療埃博拉病毒,并沒有申報治療冠狀病毒的臨床研究。該藥物作用于依賴RNA的RNA合成酶(RdRp)。在體外實驗中,對多種病毒有抑制作用,冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒和埃博拉病毒等。由于丙肝和HIV已經有成熟的治療方案,加上幾年前埃博拉病毒爆發,吉利德就申報了治療埃博拉病毒的臨床研究。

但是,結果并不順利。在四個隨機分組(Remdesivir、ZMapp、Mab114、REGN-EB3)中,使用remdesivir的實驗組(175個病人)死亡率約是53%,ZMapp組(169個病人)的死亡率是49.7%,而使用Mab114(174個病人)的死亡率是35%,使用REGN-EB3(155個病人)的死亡率是33%。這樣remdesivir在治療埃博拉病毒這個方向上,就沒有再進行深入研究[3]。但是,這項研究對remdesivir還是很有價值的,至少說明這個藥物的安全性是可以接受的。這也為remdesivir用于其他抗病毒臨床試驗奠定一個非常良好的基礎。

再回過頭來看remdesivir用于冠狀病毒方向的研究。吉利德在這個方向做了不少研究,發現該藥物對多種人類和動物的冠狀病毒株(包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等)都有體外抑制效果。在人氣道上皮細胞的體外原代培養中,可以看到劑量依賴的抑制病毒增值,其中對SARS-CoV的IC50 是0.069μM,對MERS-CoV的IC50是0.074 μM。

在Ces1c?/?小鼠SARS模型中,由于該藥物在小鼠體內代謝比較快,采用了50mg每天皮下注射的給藥方式,50mg OD或者25mg BID,其中25mgBID效果更好。在預防性治療試驗中,remdesivir取得了很好效果。和對照組相比,25mg BID 組動物的體重下降很少,肺功能明顯改善。在動物發病1天后給藥的治療中,治療組動物的體重下降很少,肺部病毒滴度明顯下降,肺功能明顯改善。但是,如果模型小鼠SARS發病2天后給藥,肺部損傷已經達到最大,治療可以明顯降低肺部病毒滴度,無法改善小鼠的存活率。這說明當肺部損傷達到最大的時候,單純降低病毒滴度,已經無法抑制動物體內的強烈免疫反應了。

吉利德的這款高效廣譜的抗病毒藥物,經歷了一個不斷發展的過程。吉利德在2006年報道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物,其中有一個化合物39,活性一般,而且還有毒性[4]。到了2012年,吉利德又發了一篇報道,出現我們看到的關鍵化合物GS-441524。GS-441524顯示了廣泛的抗病毒(HCV、DENV、Influenza A、Parainfluenza、SARS-CoV)活性[5]。目前,GS-441524已經作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。31只貓參加實驗,總計26只貓完成12周療程,其中18只一次治愈;8只復發,再次加大劑量治理后,有6只治愈?偣灿24只貓保持健康狀態[6]。貓的傳染性腹膜炎,臨床上罹患本病的病貓有95%的致死率,該疾病由貓冠狀病毒變異而來。驚喜不驚喜!

Remdesivir(GS-5734)由GS-441524磷酸化而來,在MHV(鼠肝炎病毒,一種感染鼠的冠狀病毒)中,體現出了比GS-441524更強的體外活性(EC50 0.03 μM),更好的細胞滲透性,更有效地代謝成為活性三磷酸核苷(由于單磷酸化物為繞開體內第一步磷酸化)[7]。所以吉利德對這款藥物進行了充分的研究,并將其推上人體臨床實驗。

吉利德團隊認為,抗病毒的核酸類似物如利巴韋林,治療冠狀病毒感染,整合進病毒RNA時會被冠狀病毒的核糖核酸外切酶ExoN給切出來。但是remdesivir對ExoN有抗性,這就是導致remdesivir治療冠狀病毒比其他核酸類藥物療效更加顯著。


據悉吉利德的這款藥物很快將在中國開展冠狀病毒的三期臨床研究,希望能夠盡快用于中國病人,為抗擊新冠狀病毒提供強大支持。
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